【兆珂速】达雷妥尤单抗注射液 药理毒理
【药理毒理】
药理作用
CD38为一种造血细胞表面表达的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多发性骨髓瘤细
胞和其它细胞及组织；CD38具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及环
化酶、水解酶的活性调节。达雷妥尤单抗是一种能与CD38结合的IgG1κ人源化单克
隆抗体，可直接通过Fc介导的交联诱导的细胞凋亡作用，也可通过补体依赖的细胞
毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）
等免疫介导的肿瘤细胞溶解作用，抑制表达CD38的肿瘤细胞的生长。达雷妥尤单抗
可降低髓源性抑制细胞（CD38+MDSCs）、调节T细胞（CD38+Tregs）和B细胞
（CD38+Bregs）水平。
NK细胞表达CD38，对达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用敏感。达雷妥尤单抗
给药后，外周血和骨髓中的总NK细胞（CD16+CD56+）和活化NK细胞
（CD16+CD56dim）的绝对计数以及百分比可见降低。
达雷妥尤单抗为大分子蛋白，直接与离子通道相互作用的可能性较小。尚无非
临床或临床数据提示达雷妥尤单抗存在潜在的心室去极化延迟作用。
达雷妥尤单抗皮下注射制剂含有达雷妥尤单抗和重组人透明质酸酶。透明质酸
是一种存在于皮下组织细胞外基质中的多糖，可被天然存在的透明质酸酶解聚，与
间质基质的稳定结构成分不同，重组人透明质酸的半衰期约为0.5天。重组人透明质
酸酶可通过解聚透明质酸增加皮下组织的渗透性。在给药剂量下，达雷妥尤单抗注
射液（皮下注射）中的重组人透明质酸酶在局部起作用。重组人透明质酸酶作用是
可逆的，皮下组织的渗透性在24-48小时内可恢复。
毒理研究
遗传毒性：
达雷妥尤单抗尚未进行遗传毒性研究。
重组人透明质酸酶尚未进行遗传毒性研究。
生殖毒性：
达雷妥尤单抗尚未进行生殖毒性研究。CD38基因敲除小鼠出生时可见骨密
度降低，5个月后可恢复。CD38基因敲除动物模型研究结果显示，CD38也参与
了体液免疫反应调节（小鼠），母胎免疫耐受（小鼠）和早期的胚胎发育（蛙）。
重组人透明质酸酶尚未进行生育力研究。猴重复皮下给予220,000 U/kg/周透明质酸
酶（相当于人体剂量的118倍）39周，对生殖系统组织和功能未见影响，且没有明显的
系统暴露。在器官形成期，妊娠小鼠每天一次皮下给予330,000 U/kg透明质酸酶（相当
于人体剂量的45倍），对胚胎-胎仔发育未见影响。在着床至哺乳期间，妊娠小鼠每天
一次皮下给予990,000 U/kg（相当于人用剂量的134倍）透明质酸酶，对其子代围产期
发育至性成熟阶段均未见影响。
致癌性：
达雷妥尤单抗尚未进行致癌性研究。
重组人透明质酸酶尚未进行致癌性研究。
