韦立得富马酸丙酚替诺福韦药代动力学

韦立得富马酸丙酚替诺福韦药代动力学

药物治疗组：全身用抗病毒药物，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂；ATC代码：J05AF13。吸收向空腹状态下的慢性乙型肝炎成年患者经口给予富马酸替诺福韦片后，约在给药后0.48小时观察到丙酚替诺福韦血浆浓度峰值。基于3期海外CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N=698)和替诺福韦(N=856)的平均稳态AUC0-24分别为0.22μg·hr/mL和0.32μg·hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态Cmax分别为0.18和0.02μg/mL。相对于空腹条件，随高脂肪餐给予单剂量富马酸丙酚替诺福韦片使丙酚替诺福韦暴露量增加65％。基于3期中国大陆CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N=180)和替诺福韦(N=225)的平均稳态AUC0-24分别为0.17μg·hr/mL和0.26μg·hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态Cmax分别为0.18和0.02μg/mL。分布临床试验期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的结合率约为80％。替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于0.7％，且在0.01-25μg/mL的范围内与浓度无关。生物转化代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例>80％。体外研究已表明，丙酚替诺福韦通过肝细胞内的羧酸酯酶-1以及PBMC和巨噬细胞内的组织蛋白酶A代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解形成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化后形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。在体外，丙酚替诺福韦不会由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的丙酚替诺福韦被CYP3A4代谢。消除完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量<1％。丙酚替诺福韦主要在代谢为替诺福韦后被消除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为0.51和32.37小时。替诺福韦由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内消除。线性/非线性在8至125mg剂量范围内，丙酚替诺福韦暴露量与剂量成比例。特殊人群中的药代动力学年龄、性别和族群已确定根据年龄或族群列出的药代动力学未出现临床相关差异。未将根据性别列出的药代动力学差异视为具有临床相关性。肝功能损害在重度肝功能损害患者中，丙酚替诺福韦和替诺福韦总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。经蛋白结合率调整后，重度肝功能损害患者与肝功能正常患者中的未结合（游离）丙酚替诺福韦血浆浓度相似。肾功能损害在丙酚替诺福韦研究中，在健康受试者与重度肾功能损害患者（CrCl估计值>15但<30mL/min）之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学的临床相关差异。儿童人群在接受丙酚替诺福韦(10mg)给药（接受艾维雷韦、考比司他和恩曲他滨固定剂量复合片剂(E/C/F/TAF;Genvoya)）的未接受过治疗的HIV-1感染青少年中，评估了丙酚替诺福韦和替诺福韦的药代动力学。在HIV-1感染青少年与成人受试者之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦的药代动力学存在临床相关差异。