韦立得富马酸丙酚替诺福韦药理毒理

韦立得富马酸丙酚替诺福韦药理毒理

药理作用作用机制丙酚替诺福韦是替诺福韦的一种亚磷酰胺药物前体（2‘-脱氧腺苷一磷酸类似物）。丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝脏摄取性转运体OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。在原代肝细胞内丙酚替诺福韦主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HBV逆转录酶整合嵌入病毒DNA（这会导致DNA链终止），从而抑制HBV复制。替诺福韦对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV-1和HIV-2）有特异性活性。基于包括线粒体DNA分析在内的多项试验，二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶（包括线粒体DNA聚合酶γ）的一种弱抑制剂，且在体外无线粒体毒性迹象。抗病毒活性在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组代表基因型A-H的HBV临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC50（50％有效浓度）值范围为34.7至134.4nM，EC50总体平均值为86.6nM。HepG2细胞中的CC50（50％细胞毒性浓度）>44400nM。耐药性在对接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者进行的汇总分析中，针对出现病毒学突破（HBVDNA<69IU/mL之后连续2次随访的HBVDNA≥69IU/mL，或相对于最低值HBVDNA增加1.0log10或以上）的患者、HBVDNA≥69IU/mL的患者（仅第96周）或在第24周或之后提前停药时HBVDNA≥69IU/mL的患者，执行了配对基线和治疗。交叉耐药性在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组含核苷（酸）逆转录酶抑制剂突变的分离株的抗病毒活性。表达与拉米夫定耐药性相关的rtV173L、rtL180M和rtM204V/I取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感（EC50变化倍数<2）。表达与恩替卡韦耐药性相关的rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感。表达与阿德福韦耐药性相关的rtA181T、rtA181V或rtN236T单突变的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感；但是，表达rtA181VXxXrtN236T的HBV分离株显示对丙酚替诺福韦的敏感性降低（EC50变化倍数为3.7）。尚不清楚这些取代的临床相关性。非临床毒理学在大鼠和犬中进行的非临床研究显示骨骼和肾脏是主要的毒性靶器官。在替诺福韦暴露量至少是丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的四倍时，在大鼠和犬中观察到BMD降低这一骨骼毒性。在丙酚替诺福韦和替诺福韦暴露量分别约是丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的4和17倍时，在犬眼部出现了极轻微的组织细胞浸润。在常规遗传毒性分析中丙酚替诺福韦无致突变性或致染色体断裂性。与富马酸替诺福韦酯相比，丙酚替诺福韦给药后，大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量较低，所以仅使用富马酸替诺福韦酯进行了致癌性研究和大鼠围产期-产后研究。使用替诺福韦酯（富马酸盐形式）进行的致癌可能性常规研究与使用替诺福韦酯（富马酸盐形式）或丙酚替诺福韦进行的生殖和发育常规研究显示对人类无特殊危害。在大鼠和兔中进行的生殖毒性研究显示对交配、生育力、妊娠或胎仔参数无影响。但是，在母体毒性剂量下的围产期-产后毒性研究中，富马酸替诺福韦酯降低了幼仔的活力指数和体重。对小鼠进行的长期经口给药致癌性研究显示，十二指肠肿瘤发病率较低，认为这可能与在600mg/kg/天的高剂量下胃肠道药物局部浓度较高相关。尚未确定小鼠肿瘤形成的机制及对于人类的潜在相关性。