息宁卡左双多巴缓释片药理作用

息宁卡左双多巴缓释片药理作用

药理学卡左双多巴控释片是卡比多巴(一种芳香氨基酸脱羧酶抑制剂)，与左旋多巴(多巴胺的代谢前体)以聚合物为基质的复方控释片剂，用于治疗帕金森氏病和帕金森氏综合征。本品尤其有助于以前使用过传统的左旋多巴/脱羧酶抑制剂复方制剂，且有预知的峰剂量运动障碍及无法预知的运动失调的患者缩短“关”的时间。帕金森氏病患者经含有左旋多巴的制剂治疗，可能产生以剂末失效，峰剂量运动障碍和运动不能为特征的运动失调。运动失调的进一步表现以无法预知的从运动到静止的摇摆为特点(开关现象)。尽管运动失调的病因尚未完全清楚，但已经证实采用可产生稳定的左旋多巴血浆浓度的治疗方法可减轻症状。左旋多巴在脑内通过脱羧形成多巴胺来缓解帕金森氏病的症状。卡比多巴不能通过血脑屏障，只抑制外周左旋多巴的脱羧，从而使更多的左旋多巴进入脑内继而转化成多巴胺。这样就避免了频繁大剂量地服用左旋多巴。小剂量的左旋多巴可以减少或可能有助于消除胃肠道和心血管系统的不良反应，特别是那些与外周组织中多巴胺的形成有关的不良反应。毒理学平均每天给人同时应用卡比多巴和左旋多巴的剂量分别为100mg和1g，该剂量大约相当于卡比多巴2mg/kg，左旋多巴20mg/kg。口服卡比多巴的半数致死量(LD50)在成年的雌性小鼠为1750mg/kg。而在年轻的成年雌性和雄性大鼠则分别为4810和5610mg/kg。卡比多巴的急性口服毒性对刚断奶的大鼠和成年大鼠是相似的，但该受试化合物对新生幼鼠的毒性较大。受试化合物对小鼠和大鼠作用的体征相似，包括上睑下垂、共济失调以及活动减少。在小鼠中有发生呼吸缓慢。死亡通常发生在给受试药后当晚，偶见发生于给药后12天内。口服左旋多巴的LD50范围为：从新生的雄性和雌性幼鼠的800mg/kg至年轻成年雌性大鼠的2260mg/kg。受试药物作用所引起的体征为发出声音、兴奋性增加、应激性增加、共济失调、先活动增加，1至2小时后活动则减少。死亡通常于给受试药后30分钟至当晚发生，偶见发生于给药后5天内。卡比多巴和左旋多巴各种不同比例的联合用药对小鼠刚口服LD50如下：当二者比例为1:1时，LD50为1930mg/kg，当比例为1:3时，则为3270mg/kg。这两个LD50值是卡比多巴和左旋多巴各自剂量的总和。当实验所用二者的比例大于1:3(1:4、1:5、1:10)时，并没有改变二者比例为1:3时所得的LD50值。当比值为1:3和高于1:3所引起的毒性较比值为1:1和1:2时低。毒性体征包括尾部竖立、毛发竖立、共济失调，流泪以及活动增加。当剂量为1500mg/kg和更高时，可观察到阵挛性抽搐以及应激性增加。当剂量为4120mg/kg和更高时，可见动物头部粗大和身体震颤。当剂量为4120和5780mg/kg时，死亡可发生在给受试药物30分钟至24小时内。但当剂量为2940mg/kg时，死亡发生可见于给药后12天内。卡比多巴的慢性口服毒性研究采用猴进行，时间为1年。同时还采用大鼠进行实验，时间为96周。所用剂量从25至135mg/kg/天。在猴的实验中，未观察到与受试药物相关的作用。然而在大鼠的所有剂量组，却有一些动物出现软弱无力。大鼠的平均肾重量在最高剂量组均显著高于相应的对照组，虽然并未观察到大体的或显微镜方面的改变以说明这种现象。未见由于治疗而引起的组织学改变。在大鼠的96周实验中，卡比多巴对肿瘤形成的发生率或类型没有影响。给狗应用卡比多巴后导致维生素B6缺乏，如果同时给予维生素B6则可预防这种缺乏的发生。除了引起狗发生维生素B6缺乏外，卡比多巴还未表现出与肼类有关的致毒性。用三种剂量比例的卡比多巴和左旋多巴给猴和大鼠分别口服54周和106周，所显示的首要生理作用是由于受试化合物的药理活性所致。实验所用的剂量(卡比多巴/左旋多巴)为10/20，10/50和10/100mg/kg/天。当二者的剂量为10/20mg/kg/天时没有明显的生理作用。在剂量为10/50和10/100mg/kg/天时，猴出现活动过度，并且这种反应在更高剂量可持续32周。在剂量为10/40mg/kg/天时，随着实验的进展，活动过度的情况减少，到第14周后则不再观察到这种表现。当剂量为10/100mg/kg/天时，到第22周才观察到肌肉不协调和软弱。病理学的研究未显示任何形态学方面的改变。在剂量为10/50和10/100mg/kg/天时，大鼠的正常活动减少，同时显示异常体位。更高剂量引起过度的唾液分泌，体重增加减少。病理学研究显示在10/100mg/kg/天组的大鼠中，在用药26周后有2只大鼠的颌下腺腺泡有非常轻度的肥大，但在用药54周或106周后，任何剂量都不引起组织形态学的改变。给大鼠联合应用较短时间、较高剂量的卡比多巴和左旋多巴以及单独应用左旋多巴后，已发现有唾液腺腺泡细胞肥大的发生。畸胎学和生殖方面的研究当卡比多巴的剂量为120mg/kg/天时，无证据显示其对小鼠或家兔有致畸性。当左旋多巴的剂量为125和250mg/kg/天时，可使家兔的内脏和骨骼发生畸形。当联合应用卡比多巴和左旋多巴，剂量范围从25/250至100/500mg/kg/天时，没有发现对小鼠有致畸性的证据，但可引起家兔的内脏和骨骼发生畸形，其性质和数量上与单用左旋多巴所观察到的改变相似。给大鼠口服卡比多巴，剂量为30、60或120mg/kg/天，对动物的交配行为、生育能力或幼鼠的存活没有影响。上述最高剂量可引起雄性大鼠体重增加的中度减少。联合应用卡比多巴/左旋多巴，剂量为10/20、10/50或10/100mg/kg/天时，对雄性或雌性大鼠的生育力、它们的生殖行为或它们幼仔的存活与生长均没有不良的影响。致癌作用在大鼠96周的研究中。口服卡比多巴剂量为25、45或135mg/kg/天，对于死亡率和肿瘤形成的影响在治疗组和对照组之间没有显著的差别。给大鼠同时口服卡比多巴和左旋多巴(10/20、10/50和10/100mg/kg/天)共106周，与同时进行实验的对照组相比，受试药物对死亡率或肿瘤形成的类型及发生率方面没有影响。