临床试验经验 因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率 不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 在 4 项随机对照临床试验入组了雄激素剥夺治疗（促性腺激素释放激素 GnRH 治疗或既往双侧睾丸 切除术）后出现进展的 CRPC 患者。其中 3 项试验为安慰剂对照研究，另一项试验为比卡鲁胺对照 研究。患者每日 1 次口服本品 160 mg（2784 例患者）或安慰剂（1708 例患者）或比卡鲁胺 50 mg（189 例患者）。所有患者均继续雄激素剥夺治疗（ADT）。 随机安慰剂对照临床试验中最常见（ ≥ 10％）的且在恩扎卢胺治疗组中更常见（比安慰剂组发生率 高 ≥ 2％）的药物不良反应为乏力/疲乏、食欲下降、潮热、关节痛、头晕/昡晕、高血压、头痛和体 重降低。 AFFIRM 研究：本品对比安慰剂治疗既往接受过化疗的转移性 CRPCAFFIRM 研究入组了 1199 例既往 接受过多西他赛治疗的转移性 CRPC 患者。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 8.3 和 3.0 个月 。试验期间，本品治疗组和安慰剂组中分别有 48％ 和 46％ 的患者使用了糖皮质激素。 本品治疗组和安慰剂组中报告 ≥ 3 级不良反应的患者比例分别为 47％ 和 53％，因不良事件而中止的 患者比例分别为 16％ 和 18％。导致治疗中止的最常见不良反应为惊厥发作，在本品治疗组和安慰剂 组中的发生率分别为 0.9％ 和 0％。AFFIRM 研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高 ≥ 2％ 的不良反应 见表 1。 表 1 AFFIRM 研究中的不良反应 PREVAIL 研究：本品对比安慰剂治疗未经化疗的转移性 CRPC PREVAIL 研究入组了 1717 例既往未接受过细胞毒化疗的转移性 CRPC 患者，其中，1715 例患 者接 受了至少 1 次研究药物给药。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 17.5 和 4.6 个月。 本品治疗组和安慰剂组中报告 3-4 级不良反应的患者比例分别为 44％ 和 37％，因不良事件而中止治 疗的患者比例均为 6％。导致治疗中止的最常见不良反应为疲乏/乏力，各治疗组的发生率均为 1％。 PREVAIL 研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高 ≥ 2％ 的不良反应见表 2。 表 2 PREVAIL 研究中的不良反应 TERRAIN 研究：本品对比比卡鲁胺治疗未经化疗的转移性 CRPC TERRAIN 研究入组了 375 例既往未接受过细胞毒化疗的转移性 CRPC 患者，其 中，372 例患者接受 了至少 1 次研究药物给药。本品和比卡鲁胺的中位治疗持续时间分别为 11.6 和 5.8 个月。本品治疗组 和比卡鲁胺组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为 7.6％ 和 6.3％。导致治疗中止的最常见 不良反应为背痛和病理性骨折，治疗组中的两种事件的发生率均为 3.8％，比卡鲁胺组中分别为 2.1％ 和 1.6％。本品治疗组的总体和常见不良反应（ ≥ 10％）见表 3。 表 3 TERRAIN 研究中的不良反应 PROSPER 研究：本品对比安慰剂治疗非转移性 CRPC 患者 PROSPER 研究入组了 1401 例非转移性 CRPC 患者，其中，1395 例患者接受了至少 1 次研究药物给药。患者按 2:1 随机分配接受 160 mg 本品（N = 930）或安慰剂（N = 465）每日 1 次给药。在分析时，本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 18.4 个月（范围：0.0-42 个月）和 11.1 个月（范围：0.0-43 个月）。 总体而言，32 例（3.4％）接受本品治疗的患者因不良事件死亡。 ≥ 2 例患者的死亡原因包括冠状动 脉类疾病（n = 7）、猝死（n = 2）、心律失常（n = 2）、身体状况恶化（n = 2）、中风（n = 2）和 继发性恶性肿瘤（n = 5；急性髓性白血病、脑肿瘤、间皮瘤、小细胞肺癌和原发部位不明的恶性肿 瘤各 1 例）。接受安慰剂的 3 例（0.6％）患者因不良事件心脏停搏（n = 1）、左心室衰竭（n =1）和胰腺癌（n = 1）死亡。本品治疗患者和安慰剂治疗患者中，报告 ≥ 3 级不良反应的患者比例分 别为 31％ 和 23％。本品治疗组和安慰剂治疗组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为 9.4％和 6.0％。其中，导致治疗中止的最常见不良事件为疲乏，在本品治疗患者和安慰剂治疗患者中的发生率分别为 1.6％ 和 0％。PROSPER 研究中本品治疗组发生频率比安慰剂组高 ≥ 2％ 的不良反应见表4。 表 4 PROSPER 研究中的不良反应 实验室检查异常 在转移性 CRPC 的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治疗组和安慰剂组的 1-4 级中性粒细胞减少症 发生率分别为 15％ 和 6％（3-4 级的发生率分别为 1％ 和 0.5％）。 PROSPER 研究中， ≥ 5％ 的患者发生且本品治疗组的频率高于（>2％）安慰剂组的实验室检查异常 见表 5。 上市后经验 在本品批准上市后的使用期间，基于自发报告发现了以下其他不良反应。由于自发报告的人群样本 量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。 全身性疾病： 超敏反应（面部、舌、唇或咽部水肿） 胃肠系统疾病： 呕吐 神经系统疾病： 可逆性后部脑病综合征（PRES） 皮肤及皮下组织类疾病： 皮疹 临床试验经验 因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率 不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 在 4 项随机对照临床试验入组了雄激素剥夺治疗（促性腺激素释放激素 GnRH 治疗或既往双侧睾丸 切除术）后出现进展的 CRPC 患者。其中 3 项试验为安慰剂对照研究，另一项试验为比卡鲁胺对照 研究。患者每日 1 次口服本品 160 mg（2784 例患者）或安慰剂（1708 例患者）或比卡鲁胺 50 mg（189 例患者）。所有患者均继续雄激素剥夺治疗（ADT）。 随机安慰剂对照临床试验中最常见（ ≥ 10％）的且在恩扎卢胺治疗组中更常见（比安慰剂组发生率 高 ≥ 2％）的药物不良反应为乏力/疲乏、食欲下降、潮热、关节痛、头晕/昡晕、高血压、头痛和体 重降低。 AFFIRM 研究：本品对比安慰剂治疗既往接受过化疗的转移性 CRPCAFFIRM 研究入组了 1199 例既往 接受过多西他赛治疗的转移性 CRPC 患者。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 8.3 和 3.0 个月。试验期间，本品治疗组和安慰剂组中分别有 48％ 和 46％ 的患者使用了糖皮质激素。 本品治疗组和安慰剂组中报告 ≥ 3 级不良反应的患者比例分别为 47％ 和 53％，因不良事件而中止的 患者比例分别为 16％ 和 18％。导致治疗中止的最常见不良反应为惊厥发作，在本品治疗组和安慰剂 组中的发生率分别为 0.9％ 和 0％。AFFIRM 研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高 ≥ 2％ 的不良反应 见表 1。 表 1 AFFIRM 研究中的不良反应 PREVAIL 研究：本品对比安慰剂治疗未经化疗的转移性 CRPCPREVAIL 研究入组了 1717 例既往未接受过细胞毒化疗的转移性 CRPC 患者，其中，1715 例患 者接 受了至少 1 次研究药物给药。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 17.5 和 4.6 个月。 本品治疗组和安慰剂组中报告 3-4 级不良反应的患者比例分别为 44％ 和 37％，因不良事件而中止治 疗的患者比例均为 6％。导致治疗中止的最常见不良反应为疲乏/乏力，各治疗组的发生率均为 1％。 PREVAIL 研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高 ≥ 2％ 的不良反应见表 2。 表 2 PREVAIL 研究中的不良反应 TERRAIN 研究：本品对比比卡鲁胺治疗未经化疗的转移性 CRPC TERRAIN 研究入组了 375 例既往未接受过细胞毒化疗的转移性 CRPC 患者，其 中，372 例患者接受 了至少 1 次研究药物给药。本品和比卡鲁胺的中位治疗持续时间分别为 11.6 和 5.8 个月。本品治疗组 和比卡鲁胺组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为 7.6％ 和 6.3％。导致治疗中止的最常见 不良反应为背痛和病理性骨折，治疗组中的两种事件的发生率均为 3.8％，比卡鲁胺组中分别为 2.1％ 和 1.6％。本品治疗组的总体和常见不良反应（ ≥ 10％）见表 3。 表 3 TERRAIN 研究中的不良反应 PROSPER 研究：本品对比安慰剂治疗非转移性 CRPC 患者 PROSPER 研究入组了 1401 例非转移性 CRPC 患者，其中，1395 例患者接受了至少 1 次研究药物给药。患者按 2:1 随机分配接受 160 mg 本品（N = 930）或安慰剂（N = 465）每日 1 次给药。在分析时，本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 18.4 个月（范围：0.0-42 个月）和 11.1 个月（范围：0.0-43 个月）。 总体而言，32 例（3.4％）接受本品治疗的患者因不良事件死亡。 ≥ 2 例患者的死亡原因包括冠状动 脉类疾病（n = 7）、猝死（n = 2）、心律失常（n = 2）、身体状况恶化（n = 2）、中风（n = 2）和 继发性恶性肿瘤（n = 5；急性髓性白血病、脑肿瘤、间皮瘤、小细胞肺癌和原发部位不明的恶性肿 瘤各 1 例）。接受安慰剂的 3 例（0.6％）患者因不良事件心脏停搏（n = 1）、左心室衰竭（n =1）和胰腺癌（n = 1）死亡。本品治疗患者和安慰剂治疗患者中，报告 ≥ 3 级不良反应的患者比例分 别为 31％ 和 23％。本品治疗组和安慰剂治疗组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为 9.4％ 和 6.0％。其中，导致治疗中止的最常见不良事件为疲乏，在本品治疗患者和安慰剂治疗患者中的发 生率分别为 1.6％ 和 0％。PROSPER 研究中本品治疗组发生频率比安慰剂组高 ≥ 2％ 的不良反应见表4。 表 4 PROSPER 研究中的不良反应 实验室检查异常 在转移性 CRPC 的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治疗组和安慰剂组的 1-4 级中性粒细胞减少症 发生率分别为 15％ 和 6％（3-4 级的发生率分别为 1％ 和 0.5％）。 PROSPER 研究中， ≥ 5％ 的患者发生且本品治疗组的频率高于（>2％）安慰剂组的实验室检查异常 见表 5。 表 5 PROSPER 研究中的实验室检查异常 高血压 在转移性 CRPC 患者中开展的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率 分别为 11％ 和 4％。组间高血压病史分布均衡。各组因高血压而中止研究的患者比例<1％。在非转移 性 CRPC 患者中开展的 PROSPER 研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为 12％ 和 5％。 上市后经验 在本品批准上市后的使用期间，基于自发报告发现了以下其他不良反应。由于自发报告的人群样本 量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。 全身性疾病： 超敏反应（面部、舌、唇或咽部水肿） 胃肠系统疾病： 呕吐 神经系统疾病： 可逆性后部脑病综合征（PRES） 皮肤及皮下组织类疾病： 皮疹。