帕捷特帕妥珠单抗注射临床试验
已经在临床试验超过 6000 例的肿瘤患者中对帕妥珠单抗的安全性进行了评估，试验包括关键性临床试验 CLEOPATRA（n=808）、NEOSPHERE（n=417）、TRYPHAENA（n=225）和 APHINITY（n=4804），患者主要接受帕妥珠单抗联合其他抗肿瘤药物治疗。观察到的最常见药物不良反应及发生率在不同研究间有所差异，与帕妥珠单抗单药治疗或联合其他抗肿瘤药物治疗有关，但总体研究结果显示帕妥珠单抗的安全性基本一致。
表 3 总结了以下关键性临床试验中帕妥珠单抗治疗组的不良反应：
• CLEOPATRA：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和多西他赛联合治疗转移性乳腺癌患者（n=453）
• NEOSPHERE（n=309）和 TRYPHAENA（n=218）：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和化疗联合，新辅助治疗局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者
• APHINITY：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和蒽环类药物或不含蒽环类药物的紫杉类化疗联合，辅助治疗早期乳腺癌患者（n=2364）
在这些研究中，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合使用，尚难以确定具体某一种药物与不良反应的因果关系。不良反应发生率采用以下分类定义：十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100 至 < 1/10）、偶见（≥ 1/1,000 至< 1/100）、罕见（≥ 1/10,000 至 < 1/1000）、十分罕见（< 1/10,000）。
该汇总数据显示最常见的不良反应（≥30％）为腹泻、脱发、恶心、疲劳、中性粒细胞减少症和呕吐。最常见的 3~4 级不良反应（≥10％）为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。不良反应分级按 NCI-CTCAE（美国国立肿瘤研究所-常见不良事件术语评价标准）。
表 3：接受帕妥珠单抗治疗患者不良反应的总结
表3汇总了CLEOPATRA、NEOSPHERE、TRYPHAENA和APHINITY的不良反应信息。包括CLEOPATRA整个治疗期的汇总数据（数据截至2014年2月11日；帕妥珠单抗的中位暴露量为24个周期）；NEOSPHERE（所有治疗组中帕妥珠单抗的中位暴露量为4个周期）和TRYPHAENA（5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺[FEC]/帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组中帕妥珠单抗的中位暴露量为3个周期，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺[FEC]/帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛和帕妥珠单抗+多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗为6个周期）在新辅助治疗期的汇总数据；以及APHINITY治疗期的汇总数据（帕妥珠单抗的中位暴露量为18个周期）。本表收录了汇总数据中发生率≥10%的所有级别的不良反应，以及既往在CLEOPATRA中发现的全部不良反应（包括发生率低于10%的不良反应）。
在NEOSPHERE中，有108例患者接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗，未接受多西他赛治疗；94例患者接受帕妥珠单抗+多西他赛治疗，未接受曲妥珠单抗治疗。
在CLEOPATRA中，被随机分配至安慰剂治疗组且既往未接受过帕妥珠单抗治疗的45例患者随后转入帕妥珠单抗组接受治疗，因此被纳入3344例帕妥珠单抗治疗的患者中。
*该表中 * 符号是指已经报告与死亡结局有关的不良反应。
** 左心室功能不全和充血性心力衰竭的发生率反映了个别研究报告的MedDRA首选术语。
APHINITY研究中国亚组和亚太研究PEONY中报告的不良事件的性质和严重程度与帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性乳腺癌的已知安全性相符。
特别关注的不良反应
左心室功能不全
在关键试验 CLEOPATRA 中（临床截止日期 2014 年 02 月），研究期间发现安慰剂组中左心室功能不全（LVD）的发生率高于帕妥珠单抗治疗组（分别为 8.6％和 6.6％）。帕妥珠单抗治疗组中有症状的左心室功能不全的发生率也较低（安慰剂组为 1.8％，帕妥珠单抗治疗组为 1.5％）（见【注意事项】）。
在 NEOSPHERE 研究中，患者接受四个周期的帕妥珠单抗新辅助治疗。在整个治疗期间，与曲妥珠单抗+多西他赛治疗组（1.9％）相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中左心室功能不全的发生率较高（7.5%）。在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗组中有一例症状性左心室功能不全报告。
在 TRYPHAENA 研究中，整个治疗期间，左心室功能不全的发生率为：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶、表柔比星及环磷酰胺（FEC）治疗之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，发生率为 8.3%；FEC 之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，发生率为 9.3%；帕妥珠单抗+多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗（TCH）治疗组中为6.6%。症状性左心室功能不全（充血性心力衰竭）的发生率为：FEC 之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组为 1.3％（不包括其中 1 例患者，其症状性左心室功能不全在接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗和多西紫杉醇之前的 FEC 治疗期间出现）；在帕妥珠单抗+TCH 治疗组中亦为 1.3%；在帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+FEC 治疗之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，无患者发生症状性左心室功能不全。
在 BERENICE 试验（一项开放性 II 期研究，旨在评价新辅助治疗中的心脏安全性）的新辅助治疗期间，剂量密集多柔比星和环磷酰胺（ddAC）治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中 NYHA（美国纽约心脏病学会）III/IV 级症状性左心室功能不全（按NCI-CTCAE v.4 的充血性心力衰竭）的发生率为 1.5％，而在 FEC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中没有患者出现症状性左心室功能不全（0%）。ddAC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中症状性左心室功能不全（按 NCI-CTCAE v.4，PT 射血分数降低）的发生率为 7%，FEC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中为3.5%。
在 APHINITY 研究中，有症状的心力衰竭（NYHA III 或 IV 级）伴左心室射血分数（LVEF）从基线水平下降 10％且下降至<50％的发生率为<1％（帕妥珠单抗治疗组为0.6％，安慰剂组为 0.2%）。在发生有症状的心力衰竭的患者中，帕妥珠单抗治疗组 46.7％的患者和安慰剂组 66.8％的患者在数据截止时恢复（定义为连续 2 次 LVEF 测量值高于50％）。大多数事件发生在蒽环类药物治疗组的患者中。2.7%帕妥珠单抗治疗组患者和 2.8%安慰剂治疗组患者发生了无症状或有轻度症状的 LVEF（NYHA II 级）从基线水平下降 10％且下降至 50%以下，其中 79.7%帕妥珠单抗治疗患者和 80.6%安慰剂治疗患者在数据截止时恢复。
输液反应
在关键试验中，输液反应被定义为在输注期间或输注当天发生的超敏反应、速发过敏反应、急性输液反应或细胞因子释放综合征事件。关键试验 CLEOPATRA 中，在曲妥珠单抗和多西他赛给药前一天给予起始剂量帕妥珠单抗，以观察帕妥珠单抗相关反应。在仅给予帕妥珠单抗的第一天，安慰剂组输液反应的总发生率为 9.8％，帕妥珠单抗治疗组总发生率为 13.2％，大多数反应为轻度或中度。帕妥珠单抗治疗组中最常见的输液反应（≥1.0％）有发热、寒战、疲劳、头痛、乏力、超敏反应和呕吐。
第二周期所有药物同日给药时，帕妥珠单抗治疗组中最常见的输液反应（≥1.0%）有疲劳、药物超敏反应、味觉障碍、超敏反应、肌痛和呕吐（见【注意事项】）。
在新辅助和辅助试验中，帕妥珠单抗与其他研究治疗药物同日给药。在帕妥珠单抗+曲妥珠单抗和化疗治疗的第一天，18.6%~25.0%患者出现输注相关反应。事件的类型和严重程度与 CLEOPATRA 中观察到的一致，大多数反应为轻度或中度。
超敏反应/速发过敏反应
在关键试验 CLEOPATRA 中，安慰剂治疗患者中超敏反应/速发过敏反应报告事件的总发生率为 9.3％，帕妥珠单抗治疗患者中的总发生率为 11.3％，其中分别有 2.5％ 和 2.0％为 3-4 级（按 NCI-CTCAE v.3）。总体而言，安慰剂治疗组有 2 例、帕妥珠单抗治疗组有 4例患者出现速发过敏反应（见【注意事项】）。
总体而言，大多数超敏反应为轻度或中度，经治疗后可完全恢复。基于对研究治疗的调整，大多数反应被评估为继发于多西他赛输注的事件
在新辅助和辅助试验中，超敏反应/速发过敏反应事件与 CLEOPATRA 研究中观察到的事件一致。在 NEOSPHERE 研究中，帕妥珠单抗+多西他赛治疗组中有两例患者出现速发过敏反应。在 TRYPHAENA 和 APHINITY 研究中，帕妥珠单抗+TCH 治疗组中超敏反应/速发过敏反应的总发生率最高（分别为 13.2％和 7.6％），其中分别有 2.6％和 1.3％的事件为3-4 级。
发热性中性粒细胞减少症
在关键性研究 CLEOPATRA 中，两个治疗组中的大多数患者至少经历过一次白细胞减少事件（帕妥珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别为 63.0%和 58.3%），其中大多数为中性粒细胞减少事件。帕妥珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有 13.7%和 7.6%的患者发生发热性中性粒细胞减少症。
在两个治疗组中，在第一个治疗周期中患者经历发热性中性粒细胞减少症的比例最高，此后稳定下降。与其他种族和其他地理区域的患者相比，两治疗组亚洲患者发热性中性粒细胞减少的发生率均更高。在亚洲患者中，帕妥珠单抗治疗组发热性中性粒细胞减少的发生率（25.8%）高于安慰剂治疗组（11.3%）。
在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 8.4%出现发热性中性粒细胞减少症，而接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 7.5%。在 TRYPHAENA 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者有 17.1%发生发热性中性粒细胞减少症，接受 FEC 治疗随后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者发生率为 9.3%。
在 TRYPHAENA 中，接受 6 个周期帕妥珠单抗治疗的患者，其发热性中性粒细胞减少症的发生率高于接受 3 个周期帕妥珠单抗治疗的患者，与给予的化疗无关。与 CLEOPATRA 研究一样，两项新辅助研究中均观察到亚洲患者中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率高于其他患者。在 NEOSPHERE 中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的亚洲患者中有 8.3%出现发热性中性粒细胞减少症，接受新辅助曲妥珠单抗和多西他赛治疗的亚洲患者比例为 4.0%。
在 APHINITY 研究中，接受帕妥珠单抗治疗的患者有 12.1%发生发热性中性粒细胞减少症，接受安慰剂治疗的患者有 11.1%。与 CLEOPATRA、TRYPHAENA 和 NEOSPHERE研究一样，在 APHINITY 研究中，接受帕妥珠单抗治疗的亚洲患者与其他种族相比，发热性中性粒细胞减少的发生率更高（帕妥珠单抗治疗患者为 15.9%和安慰剂治疗患者为 9.9%）。
腹泻
在转移性乳腺癌关键研究 CLEOPATRA 中，帕妥珠单抗治疗患者中有 68.4%发生腹泻，安慰剂治疗患者中有 48.7%发生腹泻。大多数事件的严重程度为轻度至中度，并且发生在前几个周期中。在帕妥珠单抗治疗的患者中，3-4 级腹泻的发生率为 9.3%，安慰剂治疗的患者为 5.1%。接受帕妥珠单抗治疗的患者中，最长发作的中位持续时间为 18 天，安慰剂治疗的患者为 8 天。采用抗腹泻药物主动管理腹泻事件具有较好的效果。
在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 45.8%发生腹泻，而接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为 33.6%。在 TRYPHAENA研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者腹泻发生率为 72.3%，接受 FEC 后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，腹泻发生率为 61.4%。在这两项研究中，大多数事件的严重程度为轻度至中度。
在 APHINITY 研究中，与安慰剂组（45.2%）相比，帕妥珠单抗治疗组（71.2%）报告的腹泻发生率更高。在帕妥珠单抗组中 9.8%的患者报告≥3 级腹泻，安慰剂组为 3.7%。报告的大多数事件的严重程度为 1 级或 2 级。在靶向治疗+紫杉烷化疗期间，腹泻（所有等级）的发生率最高（帕妥珠单抗组中 61.4%的患者对比安慰剂组中 33.8%的患者）。化疗停止后腹泻的发生率大幅降低，在化疗后靶向治疗期间，帕妥珠单抗组的患者腹泻发生率为18.1%，安慰剂组为 9.2%。
皮疹
在转移性乳腺癌关键研究 CLEOPATRA 中，接受帕妥珠单抗治疗的患者中有 51.7%出现皮疹，安慰剂治疗组患者为 38.9%。大多数事件的严重程度为 1 级或 2 级，发生在前两个周期，标准疗法有效，例如局部或口服治疗痤疮。
在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有 40.2%出现皮疹，接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为 29.0%。在 TRYPHAENA研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者中有 36.8%发生皮疹，FEC 后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有 20.0%发生皮疹。与接受三个周期帕妥珠单抗治疗的患者相比，接受六个周期帕妥珠单抗治疗的患者皮疹发生率更高，与是否给予化疗无关。
在 APHINITY 研究中，帕妥珠单抗组患者和安慰剂组患者的皮疹发生率分别为 25.8%和 20.3%。大多数皮疹事件为 1 级或 2 级。
实验室异常
在关键研究 CLEOPATRA、NEOSPHERE 和 APHINITY 中，两个治疗组中 3-4 级中性粒细胞计数降低的发生率相当。
免疫原性
在关键研究 CLEOPATRA 中，在多个时间点检测了患者对帕妥珠单抗的抗药抗体（ADA）。安慰剂治疗组有 6.7％（25/372）、帕妥珠单抗治疗组有 3.3％（13/389）的患者被检测出 ADA 阳性。在 BERENICE 研究中，帕妥珠单抗治疗组患者中有 4.1%（16/392）被检测出 ADA 阳性。这些患者均未出现与 ADA 明显相关的超敏反应/速发过敏反应。
免疫原性检测结果高度依赖于检测敏感性和特异性、测定方法、样品处理、样品采集时间，伴随药物及潜在疾病等因素。因此比较抗帕妥珠单抗抗体与抗其他药物抗体的发生率可能会引起误导。
上市后经验
以下不良反应来源于帕妥珠单抗国外上市后的自发性报告和文献。不良反应根据MedDRA 系统器官分类列出。
表 4：上市后报告的不良反应
实验室异常
上市后报告的实验室异常与帕妥珠单抗临床试验的数据一致。
友情链接
