【药理毒理】
药理作用安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制VEGFR1（IC50为26.9nm).VEGFR2(IC50为0.2nm).VEGFR3(IC50为0.7nm).c-kit（IC50为14.8nm).PDGFRβ(IC50为115nm)的激酶活性。体外试验结果显示，安罗替尼可抑制多种肿瘤细胞株（786－Q．A375、A549．Caki－1．U87MG．MDA－MB－231HT－29．NCI－H526．HMC－1）的增殖．IC50在3．0～12．5uM之间：在HUVECSS细胞中可显著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在Mo7e细胞中可显著抑制c－Kit的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在U87MG细胞中可显著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化：可显著抑制VEGF－A刺激下的HUVECSE的增殖．迁移．小管形成：可抑抑制大鼠动脉环微血管祥结构的形成。毒理研究一般毒理：SD大鼠连续26周经口给予安罗替尼0.2、0.8和3.0mg／kg．停药恢复6周，未见不良反应剂量（NOAEL）为 0．8mg/kg．按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg／人）的0.65倍；在3.0mg／kg出现明显毒性反应，毒性靶器官为牙齿和肾脏，Beagle犬连续39周经口给予安罗替尼0.02．0.08和0.32mg／kg，停药恢复6周，NOAEL＜0.02mg／kg．按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg／人）的0.05倍，主要毒性反应为小动脉做动脉动脉炎及其继发性改变遗传毒性：安罗替尼Ames试验．中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.25、1.0、4.0mg／kg，雄鼠可见双侧附睾体积减小（1／24），轻微～轻度前列腺萎缩（10／24），轻微一中度精囊腺萎缩缩（13／24）：雌鼠可见黄体数．着床腺数．妊娠率．受孕率，胎盘．子宫，卵巢重量或系数降低，子宫腺，妊娠黄体萎缩及黄体囊肿，吸收胎数、着床前／后／总丢失率升高，活胎数降低，该试验NOAEL为1mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0．8倍）胚胎“胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg／kg，可见活胎胎盘重量减轻，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，妊娠子宫重量减轻，胎仔个体发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加（179／200只，22／22窝）主要形表现为水肿、短尾或无尾，卷尾：胎仔脑室扩大的发生率增加：胎仔尾椎，胸骨柄，剑突，掌骨和近端指（跖）骨骨化点减少，胎仔第．陶骨骨，颅骨．腰椎和胸椎发育不全的发生率增加，肋肋骨形的发生率增加．该试验NOAEL＜0．3mg／kg 按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.25倍）。妊娠兔经口给予安罗替尼0．15，0．3．0．9mg／kg．可见妊娠子宫．胎盘子宫．胎盘重量及子宫．卵巢脏器重重量／系数降低．黄体数，着床腺数，妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎数降低，吸收胎数、丢失率升高，胎仔发育迟缓（重量降低．骨骼骨化数／程度降低），外观．内脏及骨路变异率或酳形率升高，该试验NOAEL＜0.15mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.25倍），围产期生殖毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg／kg，可见亲代母鼠死亡，吸收胎数、死胎数、有死胎孕孕鼠百分率升高，体重及摄食量，妊娠率降低：子代大鼠出生存活率．哺育成活率．体重降低．亲代母鼠及F1代大鼠的NOAEL为0.6mg／kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg／人的0.5倍），安罗替尼可分泌进入乳汁，其在乳汁中的浓度约为血药浓度的30～50％，致癌性：安罗替尼尚未进行致癌性研究。
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