【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其近似的发生率.由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。迄今共获得了来自9项临床试验的835例患者暴露于安罗替尼的安全性数据，这些患者采用起始剂量为12mg，连服2周，停药1周的用药方案。这些研究汇总安全性数据中报告的最常见不良反应（≥20％）为高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等。安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应信息主要来自一项多中心、随随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ALTER0303，n＝437），以及一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的期临床试验（ALTER0302，n＝117）。 ALTER0303研究入组了至少接受过2种系统性化疗后进展或无法耐受的局部晚期／转移性非小细胞肺癌患者，存在EGFR突变或ALK阳性患者还需接受过相应靶向药物治疗后进展或不能耐受，ECOG（东部肿瘤瘤协作组织）体力状况评分为0～1分；试验排除了有出血倾向、药物控制不理想的高血压、凝血功能异常以及24小时尿蛋白定量＞1.0g的患者。294例患者服用安罗替尼治疗，起始剂量为12mg，每日一次，口服，连续服药2周，停药1 周，每3周（21天）为一个周期。57.14％（168／294）的受试者接受了6个周期及以上的治疗，安罗替尼组25例患者（8.50％）发生了剂量下调（从12mg下调至10mg），3例（1.02％）发生了第二次下调（从10mg下调至8mg）。导致剂量下调的主要不良反应是手足皮肤反应、高血压、腹泻、厌食、口腔黏膜炎、肝功能异常、蛋白尿、高血脂和乏力。安罗替尼细和安慰剂组所有级别不良反应发生率分别为97.28％和88.11％，3级及以上不良反应发生率分别为47.28％和18.18％，表3列出了ALTER0303研究中安罗替尼组与安慰剂组发生率≥10％的不良反应及发生率≥2％的3级以上的不良反应（根据NCH-CTCAE4.0分级）。表3ALTER0303研究中发生率≥10％的所有分级的不良反应和≥2％的3级以上不良反应汇总表 *表中所列的不良反应是指ALTER0303研究中根据研究者判断为除肯定无关之外的不良事件，仅列出了安罗替尼组发生率与安慰剂组发生率相差≥2％的所有级别的不良反应。出血 ALTER0303研究中，两组报告的主要出血事件为咯血，并报告了致死性的咯血，安罗替尼组还报告了鼻出血13例（4.42％），下消化道出血13例（4.42％，1例为3级），支气管出血5例（1.70％），这些出血发生率均高于安慰剂组，大多为1／2级，在安罗替尼组还报告了喉部出血4例（1.36％，2例为3级）、牙出血3例（1.02％，1例为3级）、肛门出血2例（0.68％）、肉眼血尿2例（0.68％），子宮出血、眼底出血各1例（0.34％），均为1－2级，这些出血事件在安慰剂组均未见报告。另安罗替尼组和安慰剂组各报告1例（0.34％和0.70％）脑出血事件，判断与研究治疗可能无关。血栓／栓塞事件 ALTER0303研究中，安罗替尼组报告了3例（1.02％）肺动脉血栓，其中1例为3级、1例4级；3例（1.02％）腔静脉血栓，其中2例为3级，安慰剂组未报告血栓／栓塞事件。间质性肺病有报道同类药物在临床使用中可引起间质性肺病在ALTER0303研究中、安罗替尼组报告4例（1.36％）急性间质性肺炎，其中2级1例、（0.34％），3级以上3例（1.02％）安慰剂组未报告间质性肺病事件。气胸在ALTER0303研究中，安罗替尼组报告5例（1.70％）气胸不良事件，而安慰剂组未见报告。 Ⅱ期ALTER0302临床研究纳入的患者与ALETR0303相似，但ALTER0302研究纳入了ECOG评分2分和基因状态不明确的患者，60例患者。接受安罗替尼12mg连用2周停药1周进行治疗。安罗替尼组和安慰剂组不良反应发生率分别为86.67％（52/60）和52.63％（30/57）。安罗替尼组发生率≥5％的不良反应有：高血压（53.33％）、手足皮肤反应（25.00％）、乏力（18.33％）、腹泻（15.60％）、口腔粘膜炎（13.33％）、口咽疼痛（11.67％、皮疹（10.00％）、咳嗽（8.33％）、声音嘶哑（8.33％）、甲状腺功能减浪（6.87％）和咯血（5.00％）。实验室检查异常（≥5％）包括：血促甲状腺激素升高（31.67％）、血甘油三酯升高（18.33％）、血胆固升高（16.67％）、蛋白尿（15.00％）、低密度脂蛋白升高（11.67％）、γ－谷氨酰转肽酶升高（11.67％）、ALT升高（10.00％）和血胆红素升高（6.67％）。Ⅱ期研究的安全性特征与Ⅲ期研究大体相似。
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